Les nouvelles techniques d’imagerie moléculaire sont devenues incontournables pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de certaines maladies encore difficilement curables, comme la maladie d’Alzheimer ou le cancer. Les radiotraceurs qu’elles utilisent sont des outils diagnostiques et thérapeutiques qui ouvrent des possibilités de développement de nouveaux médicaments pour ces maladies. Anne-Sophie Brun, interne en radiopharmacie au CHU de T oulouse, nous parle
d’un radiotraceur expérimental qu’elle a aidé à mettre au point.

Qu’est-ce qu’un médicament radiopharmaceutique et quel est son intérêt ?

Anne-Sophie Brun : « Un radiopharmaceutique ou radiotraceur est un médicament à visée diagnostique, pronostique ou thérapeutique. Il est composé d’un isotope
radioactif et d’une molécule vecteur qui présente une affinité pour un organe cible : par exemple, des biphosphonates pour visualiser l’os ou du glucose pour détecter les cellules cancéreuses, qui en consomment beaucoup pour se multiplier. Les isotopes les plus couramment utilisés en imagerie sont le technétium à rayonnements g pour la scintigraphie conventionnelle et le fluor 18 (18F) à rayonnements ß+ pour la tomographie à émission de positons (TEP). Les isotopes à visée thérapeutique, peu nombreux, émettent des rayonnements destructeurs ß-. Le principal, l’iode 131, est utilisé dans le traitement du cancer de la thyroïde. À la
fois vecteur et radio-isotope, il se fixe sur la thyroïde, et son rayonnement tue les cellules cancéreuses. Pour le traitement du lymphome malin non hodgkinien, le vecteur est un anticorps antilymphocytes B couplé à de l’yttrium 90. »

Quel était l’objectif de votre stage ?

A.-S. B. : « Pendant mon stage, j’ai participé à la mise au point de la synthèse d’un radiotraceur expérimental, le (18F)-FDDNP. Le FDDNP est un précurseur du rouge
congo, un marqueur sélectif des plaques amyloïdes, lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Sur ce vecteur, du fluor radioactif est greffé par substitution
nucléophile. La synthèse de (18F)-FDDNP requiert un cyclotron et un automate de synthèse disposé dans une enceinte blindée pour des raisons de radioprotection
et piloté par informatique. Mon travail a consisté à définir et à optimiser les paramètres de synthèse afin d’obtenir un bon rendement de synthèse et une bonne activité volumique. Le fluor ayant une demi-vie de 2 heures environ, le radiotraceur doit être préparé immédiatement, et un bon rendement de synthèse permet de faire tous les contrôles qualité et d’obtenir plusieurs doses. Après sa synthèse, la molécule fluorée est purifiée par HPLC (high performance liquid chromatography), puis mise en forme pour obtenir le médicament prêt à être injecté. Sa mise en production a été ensuite validée par la synthèse de trois lots expérimentaux devant répondre aux contrôles qualité de pureté radiochimique et radionucléidique, de dosages de solvants résiduels et de stérilité. »

Quel est l’intérêt de ce radiotraceur expérimental ?

A.-S. B. : « Le (18F)-FDDNP pourrait permettre de détecter les plaques amyloïdes en TEP et d’établir un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer chez des sujets atteints d’un léger déficit mental. En tant que radiotraceur expérimental, il pourrait également être utilisé en recherche clinique lors du développement de molécules thérapeutiques neuroprotectrices, notamment pour suivre leur efficacité sur l’accumulation des plaques amyloïdes. »

Pour aller plus loin

En quoi consiste le statut de médicament expérimental et comment l’obtient-on ?

« Le statut de médicament expérimental permet l’utilisation du radiotraceur dans le cadre de protocoles de recherche clinique. Pour l’obtenir, un dossier comportant trois volets doit être constitué et envoyé à l'AFSSAPS. Le premier volet, le DME 1, est relatif à la qualité chimique et pharmaceutique du médicament expérimental. Il contient le processus de fabrication, les différents produits et matériels utilisés et les résultats des spécifications des trois lots de validation. Le DME 2 traite des données toxicologiques et non cliniques. Il comporte tous les résultats des études de toxicologie précliniques effectuées chez l’animal. Enfin, le DME 3 rassemble toutes les données cliniques, avec une revue bibliographique des résultats obtenus avec des médicaments commercialisés du même type s’il en existe, les doses recommandées, les critères d'inclusion, les modalités de suivi des personnes, l'information aux patients etc… Après examen de la conformité du dossier avec la législation, l'AFSSAPS délivre le statut de médicament radiopharmaceutique expérimental et le centre producteur reçoit une autorisation de production. L’obtention de ce statut nécessite des investissements moins lourds que pour une AMM. C’est pourquoi, après un développement dans les laboratoires institutionnels grâce à ce statut, la commercialisation des radiotraceurs est prise en charge par des laboratoires de radiopharmaceutiques privés. »

Pouvez-vous donner des exemples de travaux radiopharmaceutiques et de radiotraceurs expérimentaux ?

« Beaucoup de radiotraceurs sont en développement. Pour la maladie d’Alzheimer, outre le [¹⁸ F]FDDNP, on peut citer les dérivés de la thioflavine T ([C]-PIB qui a l’inconvénient d’avoir une demi-vie très courte de 11 minutes) et les dérivés des stilbènes. Cependant les données cliniques avec ces molécules doivent être approfondies. Concernant les radiotraceurs fluorés,la fluoroethyltyrosine (¹⁸F-ET) est utilisée comme marqueur des glyoblastomes, des tumeurs cérébrales. Le ¹⁸F-MISO est un marqueur de l’hypoxie. Concernant le l'AFSSAPS a accordé un avis favorable pour sa mise en production dans notre centre et il sera utilisé pour la première fois dans le cadre d’un Projet Hospitalier de Recherche Clinique promu par le Centre Hospitalier de Toulouse début 2010. Le protocole prévoit l’inclusion de 5 volontaires sains, 5 patients atteints d’un léger ; déficit mental et 5 patients atteints d’Alzheimer. L’utilisation du (¹⁸F)-FDDNP en TEP permettra de quantifier les plaques amyloïdes dans ces 3 populations.

Chiffres clés

800 000 personnes en France souffrent de la maladie d'Alzheimer.

4 000 conjoints ou enfants de malades vont bénéficier gratuitement d'une formation d'"aidant" dans le cadre du plan Alzheimer 2008-2012.

Mise à jour : mars 2010.

Source : Pharmag n° 19.