La consommation d’ecstasy (MDMA*) s’est nettement accentuée chez les jeunes depuis dix ans. Pourtant, outre sa neurotoxicité à long terme largement rapportée, sa toxicité aiguë peut avoir des effets ravageurs allant jusqu’au décès, notamment chez les consommateurs masculins. Julien Fonsart, pharmacien praticien attaché au Laboratoire de toxicologie de l’hôpital parisien Lariboisière, nous l’explique dans sa thèse de doctorat d’université. 

Quel était l’objectif de votre thèse et pourquoi avoir choisi ce thème?

Julien Fonsart : « Une équipe de recherche du laboratoire avait constaté que l’administration de MDMA provoquait une mortalité significativement plus élevée chez les rats mâles que chez les femelles. Mon travail de thèse a consisté à étudier la toxicité aiguë, le métabolisme et la pharmacocinétique de la MDMA et à déterminer les mécanismes responsables de cette différence liée au sexe. Chez l’être humain, la toxicité aiguë de la MDMA se manifeste inopinément par une hyperthermie et un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal en quelques heures, sans corrélation avec la dose ingérée. Comme chez le rat, la mortalité est plus élevée chez l’homme que chez la femme, avec un ratio de 4 hommes pour 1 femme. »

À quels résultats avez-vous abouti ?

J.F. : « Nous avons d’abord confirmé la différence de mortalité liée au sexe par la détermination de la dose létale 50 (DL50), c’est-à-dire la dose qui va provoquer 50 % de mortalité. Cette dose, environ trois fois plus faible chez les mâles que chez les femelles, était associée à une hyperthermie plus marquée chez ces derniers. Nous avons ensuite montré que cette différence était d’origine métabolique, avec la mise en évidence des activités des enzymatiques hépatiques plus importantes chez le mâle pour le CYP1A2, le cytochrome P450 qui catalyse la transformation de la MDMA en MDA, un métabolite actif. Injecté aux rats, ce composé s’est avéré plus toxique que la MDMA avec une DL50 quatre fois moins élevée, mais sans différence liée au sexe. In vitro, les enzymes hépatiques des mâles formaient trois fois plus de MDA. Les études pharmacocinétiques in vivo ont confirmé les taux plasmatiques plus élevés de MDA chez les mâles, qui sont de fait exposés plus longtemps à cette drogue très toxique, ce qui expliquerait la différence de mortalité entre les deux sexes. »

Quelles sont vos conclusions quant à l’effet de la MDMA chez l’homme ?

J.F. : « Comme l’humain semble présenter les mêmes différences d’activité enzymatique homme/ femme que les rats pour le CYP1A2, nos résultats suggèrent que la différence de la formation de MDA pourrait aussi être à l’origine de la différence de mortalité observée chez l’humain. Par ailleurs, la formation de MDA serait favorisée par le tabac, puissant inducteur du CYP1A2, et par la fluoxétine, qui inhibe l’autre grande voie métabolique de la MDMA. Sachant que l’ecstasy est souvent consommée en association avec du tabac, du cannabis et éventuellement de la fluoxétine – qui est censée apporter une certaine protection contre ses effets neurotoxiques – il est très probable que sa toxicité aiguë soit fortement augmentée chez les consommateurs masculins et que leur risque de décès soit potentialisé. Une découverte cruciale pour la santé de tous.»

* Méthylènedioxyméthamphétamine.

Mise à jour : février 2009.

Source : Pharmag n° 16.